五百年前的大明京城，一家小医馆里生活着一群贫嘴乐呵的年轻人，专治疑难杂症的小大夫朱一品(陈赫 饰)、花痴又娇蛮的老板娘陈安安(张子萱 饰)、好色又小气的会计赵布祝(佟磊 饰)、“金刚芭比”的庄田田(张艺骞 饰)……虽然生意萧条，穷得叮当响，但他们仍然欢乐而努力的坚持着梦想。一天，医馆馆主离奇失踪，徒弟朱一品随后收到一个卷轴，无意中打开后，天生的神速记忆让他快速阅读和记下了卷轴的内容，之后朱一品看完后晕厥过去，卷轴也随之烧成灰烬。东厂西厂得知后，派麾下高手杨宇轩(王传君 饰)与柳若馨(姜妍 饰)前来医馆卧底查探卷轴里的秘密，阴差阳错，他们和朱一品卷入一个个离奇案件，在破解谜案的同时，各路江湖高手纷纷现身，开始追捕朱一品等人。新人入局，也打破了医馆往日的平静，柳若馨年轻貌美，杨宇轩高大英俊，朱一品、赵布祝似乎都被柳姑娘所吸引，陈安安怒其不争，故意要跟杨宇轩亲密互动，期间杨宇轩的前女友、锦衣卫副千户聂紫衣(赵圆瑗 饰)也进来搅局，三男三女之间一边互看不爽，一边又各自暧昧纠缠，单恋、暗恋、倒追、前任……无数种可能都在小小的医馆里悄悄发酵。而朱一品带领的医馆神探小分队也踏上惊奇与爆笑的冒险之旅，最终披荆斩棘，将一桩桩迷案及其背后的惊天秘密一一揭开。
